Introduction à la signalisation cellulaire
La communication entre les cellules repose sur des molécules appelées ligands qui se lient à des récepteurs situés à la surface ou à l’intérieur de la cellule. Selon leurs propriétés chimiques et le mode d’action, les ligands déclenchent des cascades de signalisation qui régulent la croissance, le métabolisme, la différenciation et la réponse immunitaire.
Types de ligands selon leur affinité pour l’eau
Les ligands se classifient principalement en deux catégories :
- Hydrophiles : possèdent des domaines polaires, sont solubles dans l’eau et se lient souvent aux protéines membranaires.
- Hydrophobes : non‑polaire, traversent facilement la membrane plasmique.
Modes de transmission du signal
Le mode de transmission dépend de la distance entre la cellule émettrice et la cellule réceptrice.
- Juxtacrine : nécessite un contact physique direct entre les cellules. Exemple : la protéine Connexin 43 forme un canal de jonction GAP.
- Autocrine : le ligand agit sur la même cellule qui le sécrète.
- Paracrine : le ligand agit sur les cellules voisines, mais pas sur la cellule d’origine.
Récepteurs couplés aux protéines G (GPCR)
Environ 1 % du génome humain code pour les récepteurs GPCR, constituant la plus grande famille de récepteurs membranaires.
Sous‑unités Gα et leurs effets sur l’adénylate cyclase (AC)
- Gαs : stimule la production de cAMP en activant l’AC.
- Gαi : inhibe l’activation de l’AC, réduisant la production de cAMP.
- Gαq : active la phospholipase C (PLC), générant les seconds messagers DAG et IP3, qui à leur tour activent PKC et libèrent du Ca²⁺.
Désensibilisation des GPCR
La désensibilisation se déroule en trois étapes successives :
- Phosphorylation du récepteur par des kinases spécifiques.
- Recrutement des β‑arrestines qui bloquent le couplage aux protéines G.
- Internalisation du récepteur par endocytose, menant à son recyclage ou à sa dégradation.
Les β‑arrestines n’augmentent pas la production de cAMP ; elles freinent ce second messager en empêchant le couplage aux protéines G.
Récepteurs tyrosine kinase (RTK) – Exemple EGFR
Après liaison du ligand, le récepteur EGFR s’active par dimérisation et transphosphorylation des domaines tyrosine kinase. Cette phosphorylation crée des sites de liaison pour les domaines SH2 des protéines effectrices.
Domaines SH2
Le domaine SH2 se lie préférentiellement aux résidus phosphotyrosine. Il ne reconnaît pas les phosphosérines, ce qui assure une spécificité élevée dans la transmission du signal.
Cascades de signalisation MAPK/Erk et PI3K/Akt
Ces deux voies diffèrent principalement par leurs mécanismes d’amplification :
- MAPK/Erk : cascade séquentielle Raf → MEK → Erk, aboutissant à la phosphorylation de protéines nucléaires et cytoplasmiques.
- PI3K/Akt : la PI3K convertit le phosphatidylinositol‑4,5‑bisphosphate (PIP2) en PIP3, qui recrute la protéine kinase Akt via son domaine PH, menant à la régulation de la survie cellulaire et du métabolisme.
Phospholipase Cγ (PLCγ) et ses seconds messagers
PLCγ hydrolyse le PIP2 en deux molécules clés :
- IP3 : libère le calcium du réticulum endoplasmique.
- DAG : active la protéine kinase C (PKC) en présence de Ca²⁺.
Voie JAK/STAT
Les Janus kinases (JAK) sont activées par auto‑phosphorylation après la liaison du ligand à son récepteur. La phosphorylation crée des sites de liaison pour le domaine SH2 de STAT. Une fois phosphorylé, STAT utilise son domaine SH2 pour former un dimère, puis transloque au noyau où il régule l’expression génique.
Résumé des points clés
- Les ligands hydrophiles sont polaires, les hydrophobes traversent la membrane.
- Juxtacrine, autocrine et paracrine définissent le mode de transmission du signal.
- Les GPCR représentent ~1 % du génome humain et utilisent Gαs, Gαi, Gαq pour moduler le cAMP ou le calcium.
- La désensibilisation des GPCR implique phosphorylation, β‑arrestine et internalisation.
- EGFR s’active par dimérisation et transphosphorylation, recrutant des domaines SH2 qui reconnaissent les phosphotyrosines.
- MAPK/Erk suit une cascade Raf‑MEK‑Erk, tandis que PI3K/Akt utilise le lipid PIP3 pour activer Akt.
- PLCγ génère IP3 et DAG, déclenchant la libération de Ca²⁺ et l’activation de PKC.
- JAK/STAT repose sur l’auto‑phosphorylation des JAK et le dimérisation SH2‑dépendante de STAT.
