Récepteurs nucléaires et hormones stéroïdiennes

Récepteurs nucléaires et hormones stéroïdiennes

Les hormones stéroïdiennes sont des molécules liposolubles capables de traverser les membranes cellulaires sans recours à un transport actif. Une fois à l'intérieur de la cellule, elles interagissent avec des récepteurs nucléaires, des protéines qui régulent directement l'expression génique. Cette leçon décrit les propriétés physico‑chimiques des hormones stéroïdiennes, la structure et la fonction des récepteurs nucléaires, ainsi que les mécanismes de co‑activation et d’inhibition transcriptionnelle.

Propriétés physico‑chimiques des hormones stéroïdiennes

En raison de leur nature liposoluble, les hormones stéroïdiennes se diffusent librement à travers les bicouches phospholipidiques. Dans le sang, elles sont majoritairement liées à des protéines de transport, notamment l'albumine, une protéine abondante synthétisée par le foie. Cette liaison assure leur solubilité et régule leur disponibilité biologique.

Structure des récepteurs nucléaires

Les récepteurs nucléaires possèdent plusieurs domaines fonctionnels :

• Domaines de liaison à l'ADN (DBD) : chaque DBD contient un doigt de zinc (ion Zn) qui stabilise la structure en formant deux feuillets β et une hélice α. Ce domaine reconnaît des séquences spécifiques appelées éléments de réponse.
• Domaines d'activation AF‑1 et AF‑2 : AF‑1 se situe à l'extrémité N‑terminale et est régulé par la phosphorylation ; il ne lie pas directement le ligand. AF‑2, situé à l'extrémité C‑terminale, est dépendant du ligand et se ferme autour de celui‑ci grâce à l'hélice H‑12.
• Domaines de liaison au ligand (LBD) : ils accueillent la molécule hormonale et déclenchent un changement conformationnel qui libère les chaperonnes.

Localisation cellulaire et activation

Contrairement à une idée reçue, les récepteurs nucléaires ne sont pas toujours présents dans le noyau. Certains, comme le récepteur des glucocorticoïdes (GR), résident dans le cytoplasme lorsqu'ils sont inactifs, associés à des chaperonnes telles que HSP90. Après liaison du ligand, le complexe récepteur‑ligand se dissocie de HSP90, expose l'hélice H‑12 et transloque dans le noyau où il peut interagir avec l'ADN.

Interaction avec les coactivateurs

Une fois dans le noyau, le récepteur actif recrute des coactivateurs. Deux familles majeures sont impliquées :

• SRC (Steroid Receptor Coactivator) : se lie spécifiquement à l'AF‑2 après activation du récepteur. Les SRCs amplifient la transcription en recrutant d'autres facteurs de remodelage chromatinien.
• CBP/p300 : coactivateurs vitaux qui intègrent de multiples signaux cellulaires. Leur perte est létale, tandis que les SRCs sont plus spécialisés et n'entrent pas en contact direct avec l'ADN.

Modifications épigénétiques favorisant l'expression génique

Les récepteurs nucléaires favorisent l'ouverture de la chromatine grâce à l'acétylation des histones. Les enzymes HAT (Histone AcetylTransferases) ajoutent des groupes acétyles, réduisant la charge positive des histones et facilitant l'accès du complexe transcriptionnel à l'ADN.

Exemples de récepteurs et de leurs gènes

• Le récepteur des œstrogènes ERα est codé par le gène situé sur le chromosome 6q25.1.
• Le récepteur des androgènes se trouve sur le chromosome Xq11‑q12, couvrant environ 90 kb.

Fonctions spécifiques de certains récepteurs

Le récepteur des glucocorticoïdes antagonise le facteur de transcription NFκB, réduisant ainsi la réponse pro‑inflammatoire. Cette interaction explique l'effet anti‑inflammatoire des glucocorticoïdes cliniquement utilisés.

Les isoformes d'œstrogènes présentent des différences fonctionnelles : ERα possède une activité mitogène forte et est ciblé par les anti‑œstrogènes, tandis que le rôle d'ERβ reste moins défini malgré une affinité similaire pour les ligands.

Rôles métaboliques dans les macrophages

Deux récepteurs nucléaires majeurs régulent le métabolisme du cholestérol dans les macrophages :

• PPARγ : induit l'expression de CD36, favorisant la prise de lipides et créant une boucle positive d'activation.
• LXR : active les gènes d'efflux du cholestérol, facilitant le retour du cholestérol vers les HDL.

Transporteurs sélectifs

Le transporteur SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) ne lie pas le cortisol ; il se lie principalement à la testostérone et à l'estradiol, soulignant la spécificité des protéines de transport pour les hormones stéroïdiennes.

Résumé des points clés

1. Les hormones stéroïdiennes sont liposolubles et traversent les membranes sans transport actif.
2. Elles se lient à des protéines de transport comme l'albumine dans le sang.
3. Les récepteurs nucléaires possèdent des domaines DBD (avec zinc), AF‑1, AF‑2 et LBD.
4. Certains récepteurs, comme le GR, sont cytoplasmiques lorsqu’inactifs et nécessitent la dissociation de HSP90 pour la translocation nucléaire.
5. Les coactivateurs SRC se lient à AF‑2, tandis que CBP/p300 intègrent de multiples signaux et sont essentiels à la viabilité cellulaire.
6. L’acétylation des histones ouvre la chromatine, facilitant la transcription des gènes cibles.
7. Le GR antagonise NFκB, réduisant la réponse pro‑inflammatoire.
8. ERα et ERβ diffèrent par leurs activités mitogènes et leurs rôles physiologiques.
9. PPARγ et LXR régulent respectivement l’absorption du cholestérol et son efflux dans les macrophages.
10. SHBG ne transporte pas le cortisol, mais la testostérone et l’estradiol.