Variación genética humana y clasificación de variantes

Introducción a la variación genética humana

La variación genética es la base de la diversidad biológica y, al mismo tiempo, el origen de muchas enfermedades genéticas. En este módulo exploraremos los conceptos clave que sustentan la clasificación de variantes según la American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), los tipos de variantes (germinal vs. somática), y los mecanismos moleculares que generan estas alteraciones.

Clasificación de variantes según el ACMG

El ACMG propone un marco de criterios para determinar la patogenicidad de una variante. Entre los más importantes se encuentran:

• Evidencia funcional: estudios experimentales que demuestran daño a la proteína.
• Frecuencia poblacional: una alta frecuencia sugiere benignidad.
• Predicciones in silico: útiles, pero no definitivas.
• Segregación familiar: aporta evidencia complementaria.

El criterio fundamental para declarar una variante como patogénica es la evidencia funcional que muestra daño a la proteína. Esta evidencia actúa como la "prueba de fuego" que confirma el efecto deleterio.

Cómo recordar el criterio clave

• Mnemotécnico: Funcional → Fundamental.
• Consejo práctico: si la variante "prende" la disfunción en un ensayo funcional, es patogénica.

Tipos de variantes y su origen

Las variantes pueden clasificarse según su origen celular y su impacto estructural:

• Variantes germinales: presentes en el óvulo o espermatozoide y, por tanto, en todas las células del organismo. Se heredan a la descendencia.
• Variantes somáticas: aparecen después de la fertilización, limitándose a un subconjunto de células y no se transmiten a la progenie.

El proceso celular que genera la mayoría de variantes germinales es la meiosis durante la formación de gametos, donde errores en la recombinación o en la segregación cromosómica pueden producir cambios heredables.

Clasificación estructural de variantes genómicas

Las variantes pueden afectar el genoma a diferentes escalas:

• Variantes numéricas: alteran el número de cromosomas completos, como la trisomía 21 (Síndrome de Down).
• Variantes puntuales: cambios de una sola base (p. ej., missense, nonsense).
• Variantes estructurales: duplicaciones, deleciones o inversiones de grandes regiones cromosómicas.
• Variantes de inserción: introducen nucleótidos que pueden desplazar el marco de lectura.

Ejemplo clínico: Trisomía 21

La trisomía 21 es una variante numérica que implica la presencia de un cromosoma 21 adicional. Esta alteración no cambia la secuencia de nucleótidos, pero sí el balance genético, generando un fenotipo característico.

Tipos de mutaciones puntuales: Missense vs. Nonsense

Las mutaciones puntuales pueden clasificarse en:

• Missense: sustituyen una base por otra que codifica un aminoácido diferente, alterando potencialmente la función de la proteína.
• Nonsense: introducen un codón de parada prematuro, generando una proteína truncada que suele perder su función.

En el caso clínico de Nelson, la variante nonsense produce una proteína truncada de Naᵥ1.1, lo que elimina la función del canal iónico y conduce a la enfermedad.

Mecanismos de reparación del ADN y su relación con variantes

El ADN está constantemente expuesto a daños. Uno de los sistemas de reparación más importantes es la reparación por escisión de bases (BER). El proceso incluye:

1. Una DNA glucosilasa reconoce y elimina la base dañada, creando un sitio AP (apurinic/apyrimidinic).
2. Una AP endonucleasa corta la cadena en el sitio AP, permitiendo la inserción de una nueva base.
3. Una DNA polimerasa rellena el hueco y una ligasa sella la cadena.

En este proceso, la AP endonucleasa es la enzima que reconoce y corta el sitio AP, siendo crucial para la correcta reparación.

Variantes asociadas a enfermedades específicas

Algunas enfermedades están vinculadas a tipos particulares de variantes:

• Enfermedad de Huntington: expansión de triplete CAG en el gen HTT, que aumenta la longitud del polipéptido glutamina y produce toxicidad neuronal.
• Otras enfermedades monogénicas pueden deberse a variantes missense, nonsense o a alteraciones estructurales como deleciones o duplicaciones.

Resumen de conceptos clave

• El criterio funcional del ACMG es esencial para declarar patogenicidad.
• Las variantes germinales están presentes en todas las células y se heredan; las somáticas son limitadas y no se transmiten.
• Trisomía 21 es una variante numérica que altera el número de cromosomas.
• Missense cambia un aminoácido; nonsense introduce un codón de parada prematuro.
• En la reparación BER, la AP endonucleasa corta el sitio AP.
• La expansión de triplete CAG es la causa molecular de la enfermedad de Huntington.

Preguntas de autoevaluación

Utiliza las siguientes preguntas para reforzar tu aprendizaje. Cada pregunta está acompañada de sus opciones y la respuesta correcta.

1. ¿Cuál de los siguientes criterios del ACMG es fundamental para considerar una variante como patogénica?
   • Alta frecuencia poblacional en bases de datos de referencia
   • Presencia de evidencia funcional que demuestra daño a la proteína (Correcta)
   • Predicción in silico de bajo impacto en la estructura proteica
   • Falta de datos de segregación familiar
2. En el caso clínico de Nelson, ¿qué efecto tiene la variante nonsense en la proteína Naᵥ1.1?
   • Cambia una aminoácido por otro con propiedades similares
   • Produce una proteína truncada que pierde la función del canal (Correcta)
   • No altera la secuencia de aminoácidos y es silenciosa
   • Introduce un marco de lectura alterado que genera una proteína larga
3. Según la clasificación de tipos de variantes, ¿qué característica distingue a una variante germinal de una somática?
   • La variante somática aparece antes de la fertilización
   • La variante germinal está presente en todas las células del organismo (Correcta)
   • La variante germinal solo afecta tejido específico
   • La variante somática se hereda a la descendencia
4. En la tabla de tipos de variantes genómicas, ¿qué tipo de alteración corresponde a la trisomía 21?
   • Variantes genómicas (numéricas) que alteran el número de cromosomas completos (Correcta)
   • Variantes puntuales que cambian una sola base en el ADN
   • Variantes estructurales que implican duplicación de una región cromosómica
   • Variantes de inserción que generan un marco de lectura desplazado
5. ¿Cuál es la principal diferencia funcional entre una variante missense y una nonsense?
   • Missense afecta la regulación génica; nonsense afecta solo intrones
   • Missense cambia un aminoácido; nonsense introduce un codón de parada prematuro (Correcta)
   • Missense siempre es benigno; nonsense siempre es patogénico
   • Missense genera una proteína truncada; nonsense altera la secuencia sin detenerla
6. En la reparación por escisión de bases (BER), ¿qué enzima reconoce el sitio AP después de la eliminación de una base dañada?
   • La ADN glucosilasa elimina la base dañada directamente
   • La ADN polimerasa inserta la nueva base antes de la corte
   • La AP endonucleasa corta la cadena en el sitio AP (Correcta)
   • La ligasa sella la cadena antes de la escisión
7. ¿Qué proceso celular está mayormente implicado en la generación de variantes germinales?
   • Reparación por escisión de nucleótidos (NER)
   • Meiosis durante la formación de gametos (Correcta)
   • Mitosis en células somáticas adultas
   • Transcripción de genes en el núcleo
8. En la clasificación de variantes, ¿qué tipo de alteración se asocia típicamente con la enfermedad de Huntington?
   • Expansión de triplete CAG en la región codificante del gen HTT (Correcta)
   • Inserción de un elemento LINE en un gen tumor supresor
   • Duplicación de un segmento cromosómico en el cromosoma 21
   • Cambio de una base única que genera un codón sin sentido

Conclusión

Dominar la clasificación de variantes genéticas y comprender los mecanismos que las generan es esencial para la práctica clínica y la investigación biomédica. Al aplicar los criterios del ACMG, reconocer la diferencia entre variantes germinales y somáticas, y entender los procesos de reparación del ADN, los profesionales pueden interpretar mejor los resultados genéticos y ofrecer diagnósticos más precisos.