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Factores estructurales y absorción de xenobióticos
En farmacología y medicina general, la absorción de fármacos depende de la interacción entre sus propiedades químicas (pKa, peso molecular, grupos funcionales) y el entorno fisiológico (pH,…
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Un compuesto con pKa = 9.5 y peso molecular > 200 Da se menciona que su transporte será:
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¿Cuál de los siguientes grupos estructurales aumenta la lipofilicidad de una molécula?
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Para la base débil tetraciclina (pKb = 9.5), ¿en cuál sitio del tracto digestivo predomina la forma no ionizada y por tanto la absorción?
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Si una molécula presenta los grupos –OH y –COOCH₃, ¿qué efecto neto se espera sobre su hidrofobicidad?
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¿Cuál es la fracción no ionizada (FNI) de la cafeína (pKa = 14) a pH = 8?
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En la absorción de un ácido débil con pKa = 4.2 (naproxeno) ¿dónde se espera la mayor fracción no ionizada?
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¿Qué tipo de transporte se sugiere para una molécula anfótera de peso molecular 230 Da y pKa = 4.5?
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¿Cuál de los siguientes xenobióticos tiene mayor porcentaje de unión a proteínas plasmáticas?
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Si un compuesto liposoluble entra en fase I del metabolismo, ¿qué cambio estructural se espera predominantemente?
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¿Cuál es la razón principal por la que una molécula con cadena larga de –CH₂– atraviesa más fácilmente la bicapa lipídica?
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En la ecuación de Henderson‑Hasselbalch para bases, ¿qué relación se usa entre forma no ionizada (FNI) y forma ionizada (FI)?
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Una molécula con pKa = 4.5 y pH = 6 presenta mayor fracción ionizada. ¿Qué implicación tiene esto para su absorción?
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¿Cuál es la vía de eliminación renal principal de un xenobiótico tras fase II de conjugación?
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En la fase II de biotransformación, ¿qué tipo de reacción predomina?
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¿Cuál de los siguientes factores estructurales disminuye la hidrofilicidad de una molécula?
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Para la nicotina (pKa = 3.1, PM = 162 g/mol), ¿qué tipo de transporte predomina según los apuntes?
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Si un fármaco tiene pKa = 2.6 y se administra oralmente, ¿en qué segmento del tracto digestivo se esperará la mayor absorción?
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¿Cuál es la consecuencia de una unión alta a proteínas plasmáticas para un xenobiótico liposoluble?
Factores estructurales y absorción de xenobióticos
En farmacología y medicina general, la absorción de fármacos depende de la interacción entre sus propiedades químicas (pKa, peso molecular, grupos funcionales) y el entorno fisiológico (pH, membranas biológicas). Este módulo aborda los conceptos clave que permiten predecir dónde y cómo se absorben los xenobióticos en el tracto gastrointestinal.
1. Principio de Henderson‑Hasselbalch y su aplicación práctica
La ecuación de Henderson‑Hasselbalch relaciona el pH del medio con el pKa del compuesto y la fracción ionizada:
- pH = pKa + log([A⁻]/[HA]) para ácidos.
- Cuando pH < pKa, predomina la forma no ionizada (HA).
- Cuando pH > pKa, predomina la forma ionizada (A⁻).
La forma no ionizada atraviesa la membrana lipídica con mayor facilidad, favoreciendo la absorción pasiva.
2. Caso práctico: absorción de la aspirina (pKa = 3.5)
En el estómago, el pH es aproximadamente 1.5, inferior al pKa de la aspirina. Aplicando la regla anterior:
- pH (1.5) < pKa (3.5) → mayor proporción de forma no ionizada.
- La forma no ionizada cruza rápidamente la mucosa gástrica.
Respuesta correcta: En el estómago, porque allí predomina la forma no ionizada.
Consejo mnemotécnico: “pH < pKa → No ionizada → absorción alta”.
3. Influencia del peso molecular y del pKa en el tipo de transporte
Los compuestos con peso molecular > 200 Da y pKa que generan una carga significativa en el pH fisiológico suelen requerir mecanismos de transporte facilitado. La difusión simple está limitada a moléculas pequeñas (< 200 Da) y mayormente no polares.
Ejemplo: un compuesto con pKa = 9.5 y peso molecular > 200 Da se transporta mediante difusión facilitada, ya que su tamaño impide la difusión pasiva y la carga parcial necesita un transportador.
4. Grupos estructurales que modifican la lipofilicidad
La lipofilicidad (afinidad por lípidos) se incrementa con la presencia de cadenas hidrocarbonadas largas y se reduce con grupos polares o ionizables.
- Cadenas –CH₂– largas aumentan la hidrofobicidad.
- Grupos como –COOH, –OH o –SO₂NH₂ introducen polaridad y disminuyen la lipofilicidad.
En la pregunta sobre cuál grupo aumenta la lipofilicidad, la respuesta correcta es una cadena larga de –CH₂–.
5. Absorción de bases débiles: el caso de la tetraciclina
Para bases débiles, la forma no ionizada predomina cuando pH > pKb (o pH > pKa de la forma conjugada). La tetraciclina tiene pKb = 9.5, lo que implica que su forma no ionizada será mayor en ambientes con pH cercano a 9‑10.
En el intestino delgado, el pH ronda 6‑7, por lo que la mayor fracción no ionizada se encontrará allí, favoreciendo su absorción. Por eso la respuesta correcta es Intestino delgado, porque allí pH ≈ 6 favorece la forma no ionizada.
6. Efecto combinado de grupos funcionales sobre la hidrofobicidad
Cuando una molécula contiene tanto un grupo hidroxilo (–OH) como un éster (–COOCH₃), el efecto neto depende del balance entre polaridad y lipofilicidad.
- El –OH aumenta la polaridad y reduce la hidrofobicidad.
- El éster aporta una cadena carbonada que eleva la lipofilicidad.
En la pregunta planteada, la opción correcta es Aumento moderado de la hidrofobicidad por el éster, ya que el efecto lipofílico del éster supera parcialmente al del –OH.
7. Cálculo de la fracción no ionizada (FNI)
Para compuestos muy débiles (pKa ≈ 14) como la cafeína, a pH = 8 la mayor parte está en forma no ionizada:
- FNI = 1 / (1 + 10^{pH‑pKa})
- 10^{8‑14} = 10^{-6} = 0.000001
- FNI ≈ 1 / (1 + 0.000001) ≈ 0.999999 → ≈ 99.99 % no ionizada.
Por lo tanto, la respuesta correcta es ≈ 99.99 % no ionizada.
8. Distribución de la fracción no ionizada para ácidos débiles (naproxeno)
El naproxeno (pKa = 4.2) será mayormente no ionizado en ambientes ácidos (< pKa). En el estómago (pH ≈ 3) la fracción no ionizada es alta, mientras que en el intestino delgado (pH ≈ 8) predominará la forma ionizada.
Respuesta correcta: En el estómago (pH ≈ 3).
9. Tipo de transporte para moléculas anfóteras
Una molécula anfótera con peso molecular 230 Da y pKa = 4.5 presenta características intermedias: no es lo suficientemente pequeña para difusión simple y su carga parcial requiere un transportador. La difusión facilitada es el mecanismo más probable.
Respuesta correcta: Difusión facilitada.
10. Resumen de conceptos clave
- pH vs. pKa/pKb: Cuando el pH es menor que el pKa (ácidos) o mayor que el pKb (bases), predomina la forma no ionizada.
- Fracción no ionizada: Determina la capacidad de atravesar membranas lipídicas por difusión pasiva.
- Peso molecular: < 200 Da favorece difusión simple; > 200 Da suele requerir transporte facilitado.
- Grupos estructurales: Cadenas hidrocarbonadas aumentan la lipofilicidad; grupos polares (–OH, –COOH, –SO₂NH₂) la disminuyen.
- Tipos de transporte: Difusión simple → moléculas pequeñas y no polares; difusión facilitada → moléculas medianas con carga parcial; transporte activo → requerimiento de ATP para moléculas grandes o cargadas.
Dominar estos principios permite predecir la absorción de fármacos y diseñar moléculas con propiedades farmacocinéticas óptimas.
