Alteraciones de la respuesta inmune: conceptos clave
El sistema inmunitario es una red compleja que protege al organismo contra patógenos y mantiene la homeostasis. Cuando alguna de sus piezas falla, aparecen inmunodeficiencias que pueden ser temporales o permanentes, genéticas o adquiridas. En este curso revisaremos ocho conceptos esenciales que aparecen en la prueba de Medicina general sobre alteraciones de la respuesta inmune, proporcionando una explicación clara, ejemplos clínicos y la relación con los mecanismos moleculares subyacentes.
1. Consecuencia de la disminución de la IgG materna al nacer
Durante el embarazo, la IgG atraviesa la placenta y constituye la inmunidad pasiva del recién nacido. Tras el parto, los niveles de IgG materna caen rápidamente (aprox. 50% en la primera semana) y el lactante depende de su propia producción de inmunoglobulinas.
- Ventana de vulnerabilidad: la caída de IgG crea un periodo crítico en el que el bebé es más susceptible a infecciones bacterianas y virales, especialmente Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae.
- La producción endógena de IgG comienza alrededor de los 3‑4 meses, mientras que la IgM y la IgA aparecen antes pero en cantidades limitadas.
- La lactancia materna aporta IgA secretora, que protege la mucosa gastrointestinal, pero no compensa la pérdida de IgG sistémica.
Por ello, la ventana de vulnerabilidad prolongada entre la pérdida de IgG materna y la síntesis propia del lactante es la principal consecuencia clínica.
2. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA)
La XLA es una inmunodeficiencia primaria caracterizada por la ausencia casi total de inmunoglobulinas en sangre. El gen responsable es BTK (Bruton tyrosine kinase).
- Función normal de BTK: codifica una cinasa de tirosina esencial para la señalización del receptor del linfocito B (BCR). Esta señalización es necesaria para la supervivencia, proliferación y maduración de los pre‑linfocitos B en la médula ósea.
- Mutaciones loss‑of‑function impiden la diferenciación de los linfocitos B, resultando en agammaglobulinemia (casi ninguna IgG, IgA, IgM).
- Clínicamente, los pacientes presentan infecciones recurrentes del tracto respiratorio y sinusitis a partir de los 6‑12 meses de edad.
El diagnóstico se confirma con niveles muy bajos de inmunoglobulinas y ausencia de linfocitos B en el flujo citométrico.
3. Síndrome de DiGeorge
El síndrome de DiGeorge es una anomalía del desarrollo embrionario que afecta principalmente al timo.
- La hipoplasia tímica o ausencia total del timo impide la maduración de los linfocitos T, generando una inmunodeficiencia celular.
- Otros hallazgos típicos incluyen defectos cardíacos conotruncales, hipoparatiroidismo (hipocalcemia) y anomalías faciales.
- Los pacientes pueden presentar infecciones virales y fúngicas graves, así como una respuesta atípica a vacunas vivas.
El diagnóstico se realiza mediante ecocardiografía, análisis genético (deleción 22q11.2) y, en casos seleccionados, biopsia tímica.
4. Inmunodeficiencia combinada grave (ICG) ligada al X
La ICG ligada al X, también conocida como SCID X‑linked, se debe a mutaciones en la cadena gamma común (γc) del receptor de varias interleucinas.
- La cadena γc forma parte de los receptores de IL‑2, IL‑4, IL‑7, IL‑9, IL‑15 y IL‑21. Su ausencia afecta la señalización que es crucial para la proliferación y diferenciación de linfocitos T y NK.
- Consecuencias clínicas: ausencia de linfocitos T funcionales, reducción de NK y, en algunos casos, niveles normales de B pero sin respuesta humoral adecuada.
- Los pacientes presentan infecciones oportunistas desde los primeros meses de vida y requieren trasplante de células madre hematopoyéticas.
El diagnóstico se confirma con inmunofenotipado (CD3‑, CD56‑) y pruebas genéticas que detectan mutaciones en el gen IL2RG.
5. Deficiencia de la proteína de unión a la manosa (Mannose‑Binding Lectin, MBL)
La MBL es una proteína del sistema del complemento que reconoce patrones de carbohidratos en la superficie de microorganismos, activando la vía de la lectina.
- Cuando la MBL está ausente o funcionalmente defectuosa, la activación de la vía de la lectina se reduce, disminuyendo la opsonización y la formación del complejo C3 convertasa.
- Los pacientes pueden presentar infecciones recurrentes por bacterias encapsuladas y algunos virus, especialmente en la infancia temprana.
- La deficiencia se hereda de forma autosómica recesiva y se diagnostica mediante niveles séricos de MBL y pruebas funcionales del complemento.
El manejo incluye profilaxis antibiótica y, en casos graves, terapia de reemplazo con concentrados de MBL.
6. Angioedema hereditario (AEH)
El AEH es una enfermedad autosómica dominante causada por mutaciones en el gen SERPING1, que codifica el inhibidor de C1 (C1‑INH).
- La mutación reduce la cantidad o la actividad del C1‑INH, lo que permite una activación descontrolada de la vía clásica y de la vía de la bradiquinina.
- El exceso de bradiquinina aumenta la permeabilidad vascular, produciendo episodios de edema subcutáneo, gastrointestinal y, en casos graves, edema de la laringe.
- El diagnóstico se basa en niveles bajos de C1‑INH funcional y pruebas genéticas.
El tratamiento agudo incluye inhibidores de la cinasa de la calicreína (icatibant) o concentrados de C1‑INH; la profilaxis puede usar antagonistas del receptor de bradiquinina o andrógenos.
7. Función de los linfocitos T CD8+ citotóxicos
Los linfocitos T CD8+ reconocen péptidos derivados de proteínas intracelulares presentados por moléculas de MHC‑I en la superficie de células infectadas o tumorales.
- Al reconocer el complejo péptido‑MHC‑I, los CD8+ liberan perforinas y granzimas, que inducen apoptosis del objetivo mediante la vía de caspasas.
- También pueden producir interferón γ (IFN‑γ) que potencia la respuesta inmune innata.
- Esta actividad es esencial para controlar infecciones virales intracelulares (ej. VIH, CMV) y para la vigilancia inmunológica contra células tumorales.
La disfunción de los CD8+ se asocia a infecciones crónicas y a la progresión de ciertos cánceres.
8. Interacción inicial del VIH con la célula huésped
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) inicia su ciclo de infección mediante la unión de la glicoproteína gp120 al receptor CD4 presente en linfocitos T helper, macrófagos y células dendríticas.
- Después de la unión a CD4, gp120 sufre un cambio conformacional que permite la interacción con un correceptor (CCR5 o CXCR4).
- Esta interacción expone la proteína transmembrana gp41, que medía la fusión de la membrana viral con la célula huésped.
- El proceso culmina con la entrada del ARN viral, que será retrotranscrito por la reverse transcriptase a ADN.
Los inhibidores de unión a gp120 (por ejemplo, los anticuerpos de amplio espectro) y los bloqueadores de correceptores son estrategias terapéuticas clave en la prevención del VIH.
Resumen y puntos clave para el examen
- IgG materna: su caída crea una ventana de vulnerabilidad antes de que el lactante produzca su propia IgG.
- Agammaglobulinemia X‑linked: mutación en BTK, bloquea la maduración de linfocitos B.
- DiGeorge: hipoplasia tímica → déficit de linfocitos T.
- SCID X‑linked: mutación en la cadena γc del receptor de IL‑2/IL‑7/IL‑15, afecta T y NK.
- Deficiencia de MBL: afecta la vía de la lectina del complemento.
- Angioedema hereditario: mutación en SERPING1 → C1‑INH deficiente.
- CD8+ T citotóxicos: liberan perforina y granzimas para inducir apoptosis.
- VIH: gp120 se une primero al CD4, paso esencial para la infección.
Dominar estos conceptos permitirá identificar rápidamente la patología subyacente, comprender su fisiopatología y aplicar el manejo clínico adecuado. ¡Éxito en tu estudio!
